过去25年，全球获批上市药物的靶点变迁

本文来自微信公众号： 医曜 ，作者：颜松2000年，人类基因组工作草图发布。那时业界曾乐观地以为：只要把基因密码读懂，疾病靶点会像货架上的商品一样，成排地摆到药企面前。25年后，答案比想象复杂得多。

2026年，Nature Reviews Drug Discovery发表重磅综述《The evolving landscape of drug targets》。研究者用一套极严格的标准重新盘点：截至2025年6月，全球三大监管机构（FDA、EMA、PMDA）批准的1702种药物，只作用于686个真正被验证的“药效靶点”，其中610个靶点为人源分子，76个靶点来自病原体。

另外，79%的药物是小分子，19%是生物药，2%是其他模态。数字不算惊人，但数字背后，是一条清晰的时代曲线：药物研发的重心，正从“找有口袋的蛋白”，转向“为重要蛋白造出能干预它的技术”。

01靶点的定义与分类靶点从来不是客观常数，而是统计口径的产物。2006年，Overington团队说全球有324个药物靶点，2017年，同类研究把数字翻到800多个。膨胀的一部分原因，是把大蛋白复合物的每个亚基都算了一遍，线粒体复合物I有50个亚基，电压门控钾通道有40个亚基，两个复合物就能占人类靶点总量15%。

这篇新综述做了“减法”：只算药物直接结合、并介导疗效的分子，大复合物（≥5亚基）按1个功能单元计，病原体靶点跨菌株归并，RNA药物映射到其调控的关联蛋白（如TTR mRNA→TTR蛋白）。

于是得到686。这不是“靶点变少了”，而是把水挤掉后，看到真实河床。它回答了一个被忽视的问题：我们以为的“创新爆发”，有多少是真实突破，有多少只是计数方式红利？在人源靶点里，结构非常集中：酶209个（34%），GPCR 101个（17%），离子通道92个（15%），催化受体73个（12%）。

四类加总，占掉78%。剩下的才是转运体、核受体、内源性肽、免疫相关“其他蛋白”。小分子和抗体各守一边：小分子吃胞内：酶、GPCR、离子通道、核受体、转运体；生物药吃胞外：催化受体、细胞因子、生长因子等内源性肽。

43个内源性肽靶点里，40个被生物药覆盖，小分子几乎进不去，唯一例外是结合血红蛋白的voxelotor。这说明一件事：“能不能成药”一半看生物学，一半看技术能不能碰到它。02靶点地图的重心平移以2000年为界，此前375个靶点，此后25年新增312个，增幅84%，平均每年约12个，2010年后加速到15个。

但增量极不均匀。1.暴涨的：激酶、胞外肽、催化受体激酶：136款抑制剂，靶向67个激酶。伊马替尼之后，BCR-ABL、EGFR、HER2、JAK、CDK4/6撑起整个肿瘤靶向时代；

内源性肽靶点：25年增长7.2倍；催化受体：翻倍。EGFR从2002年吉非替尼起，到2024年已有14款获批药（10小分子+4抗体）；HER2被小分子、单抗、ADC反复覆盖；VEGFR2有13款。

2.停滞的：离子通道、核受体、GPCR离子通道：83→91；核受体：18→19；GPCR新靶点占比从约29%跌到13%。不是它们不重要，而是“容易成药的成员已经挖完了”。剩下的亚型要么缺乏选择性口袋，要么脱靶风险高，要么临床增益模糊。

3.小分子变强了，但不再是唯一主角2000年前小分子平均体外效力约50 nM，2000后约6 nM。结构生物学、高通量筛选、理性设计，让“打同一类靶点”的精度提升近一个数量级。2000年前，小分子∶生物药覆盖靶点=6∶1。

2000后，降到1.35∶1。2023年，生物药年获批数首次与小分子持平。单抗把“胞外信号”变成主战场：细胞因子、生长因子、免疫检查点，肿瘤、自免、内分泌领域全面渗透。ADC把抗体和小分子连起来，让“老受体”长出新武器：HER2既有单抗，也有ADC，同靶点多模态并行，成为现代研发标准动作。

RNA药物是第三条路：22款寡核苷酸获批（siRNA、ASO等）；不打蛋白，打mRNA、打剪接、打翻译环节；把“无口袋”靶点，变成“可序列干预”靶点。但互补关系依然硬：抗体进不了胞内，核受体至今零款生物药，转运体只1款肽类药，离子通道仅1款齐考诺肽。

技术边界，就是当前的可成药边界。03新药的速度与边界从化合物披露到获批：小分子中位11年，生物药中位6年，首创靶点药平均10年，80%在15年内。生物药更快，不是因为更简单，而是：靶点特异性高，药理可预测，监管路径成熟，后期披露、快速申报。

但“快”不等于“容易”。First-in-Class永远要同时证明两件事：靶点生物学是真的，临床获益是真的。2000年以来312个新MoA靶点：78%首先由FDA批准药物验证，EMA、PMDA各约11%，845个独特药物里，超80%美国首发，激酶抑制剂83%首发在FDA。

中国画面更复杂：2019–2023年NMPA获批新药数量已超FDA 5.4%，但同周期新靶点首发验证：美国59个，中国为0（基于该综述口径），国产药多数为“新剂型、新组合、新人群”，少数为全球首创机制。

好的一面是中国独有63款药引入6个新靶点，审批滞后缩到4年内。中国完成了“量”的追赶，但“靶点定义权”还在别人手里。对创新药出海而言，从“跟靶点”走向“验证新靶点”，是从仿创红利跨入全球价值链上游的必经门槛。

抗肿瘤/免疫（ATC L）：210靶点、322药，最大板块；神经：122靶点，94%小分子，靠GPCR+离子通道；心血管：105靶点，GPCR/酶/通道混合。肿瘤学把“激酶+胞外受体+免疫肽”三件事拧在一起：小分子打驱动突变，抗体打检查点和生长因子，ADC打抗原富集。

这也是为什么过去25年最亮的新药故事，几乎都长在肿瘤里。过去说“不可成药”，通常指：没ATP口袋；没疏水结合腔；是转录因子、支架蛋白、PPI界面、RNA。现在边界在动：PROTAC/分子胶不抑制，直接降解；

大环肽进胞内、打界面；ASO/siRNA从翻译层沉默；基因编辑改DNA；CAR-T/CGT，14个传统药物够不到的靶点（如HBB、RPE65、BCL11A）被单独打开。“可成药性”不是蛋白的静态属性，而是技术能力决定的动态边界。

同是骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC），小分子时代不可成药，降解剂、寡核苷酸、表观编辑时代，开始有缝隙。04AI与下一个十年AI在靶点发现里能做什么：多组学关联挖掘，口袋预测，分子生成，降解剂设计，靶点优先级排序。

但不能替代什么：人类遗传因果证据；临床样本功能验证；靶点调控后的安全逆转。AI擅长把“相关”排成候选，但“因果”仍要人做实验、病人给答案。对AI发展保持谨慎，不是否定它的效率，而是避免把预测置信度误当成生物学事实。

留给下一个十年的三个判断：第一，靶点数量不会爆炸，但“靶点×模态”组合会爆炸。成熟靶点（EGFR、HER2、PD-1）还会继续长药，区别是：谁把耐药、脑转移、低表达、双载荷、降解、联合做得更细。

第二，红海与蓝海并存。激酶是红海，但“无口袋激酶亚型”是蓝海；GPCR饱和，但神经、代谢、呼吸里的临床关联研究仍是富矿；RNA、转录因子、PPI、蛋白复合物，是下一批首创新药的主要矿层。

第三，创新权将重新分配。谁先验证靶点，谁定义疾病标准，中国如果只做fast-follow，永远在别人画好的地图上跑；只有把“中国人群队列+多组学因果+新模态”合起来，才可能把首发靶点留在本土。

0525年,只是边界重划的中间站回看2000年，我们以为基因组学会直接送来靶点。25年后才看清：基因只是候选，技术才能把候选变成药物。686个靶点，不是“人类可成药世界”的全貌，而是当前技术够得着的那一圈光。

光外还有大量重要分子：转录因子、支架蛋白、非编码RNA、蛋白复合物、组织特异性抗原。它们不是不能成药，只是还在等一种还没成熟的技术，等一个敢先验证的团队，等一套让开发者愿意为first-in-class付出10年的制度。

过去25年，药物研发教会我们一件事：所谓“不可成药”，往往只是“还没找到正确的干预语言”。小分子是第一种语言，抗体是第二种，核酸是第三种，降解与编辑是第四种。未来最值钱的，不是重复翻译老句子，而是为那些沉默的靶点，写出新语法。

参考文献：Halip,L.,Avram,S.,Overington,J.P.,&Al-Lazikani,B.(2026).The evolving landscape of drug targets.Nature Reviews Drug Discovery.