ADC载荷迭代迈入加速期

文 ｜ 氨基观察ADC赛道的瓶颈

期还远未到来。这几年，ADC的竞争几乎被“同靶点、同载荷”填满：HER2、TROP2、B7-H3的管线挤作一团，随后又从单抗ADC一路卷到双靶ADC。当抗体端的差异化空间被迅速压缩，一个更底层的问题浮出水面——弹药本身，还能不能提供新的杀伤逻辑？

答案正在变得清晰。从今年的AACR到World ADC San Diego，搭载NMT抑制剂、雷公藤甲素、eIF4A抑制剂等全新机制毒素的ADC管线，相继亮相。从公开的专利及临床数据来看，新一代毒素的目标一致：超越TOP1i。

而在这一轮创新浪潮中，中国药企几乎是绝对主力。映恩生物、百利天恒、拓济医药等纷纷入局，节奏快的企业已经搭好新一代毒素的ADC平台，管线同步向前推进。当然，目前新一代毒素的ADC管线仍处于早期阶段，新载荷的”威力”如何还需要更多的数据回答。

但从MNC的并购与合作动作看，这一轮迭代已经势在必行，并且还将愈演愈烈。“Beyond TOP1i”疗效和安全性，是创新药迭代始终绕不开的两个出发点。ADC载荷的每一次升级，也都围绕这两点展开。

第一代ADC载荷以卡奇霉素、PBD二聚体等DNA损伤剂为代表，本质是将传统强效化疗药通过抗体定向递送。这类载荷细胞毒性极强，但治疗窗极窄。第二代载荷以MMAE、DM1等微管抑制剂为核心，相比第一代毒性更可控、成药性更优，也诞生了多款重磅产品。

但这类载荷依然存在明显短板，神经毒性、骨髓抑制等剂量限制性毒性突出，且对增殖较慢的肿瘤细胞杀伤不足，临床获益仍有局限。第三代载荷的主角则是TOP1抑制剂，以DXd、SN-38及其衍生物为代表，真正实现了疗效与安全性的相对平衡。

根据2026年Beacon报告，2024年进入临床阶段的ADC中，约60%采用TOP1i作为载荷。但TOP1i并不完美，靶点及相关DNA损伤修复机制变化、药物外排等因素，都可能导致耐药。

更重要的是，大量ADC采用相似的载荷机制，简单的结构优化，既无法解决耐药场景下的治疗需求，也难以形成真正的差异化竞争。于是，寻找“非TOP1i”的载荷，成了ADC创新的重要方向。2026年的World ADC大会，“Beyond TOP1i”更是成了贯穿整个大会的关键词。

那么，超越TOP1i，有哪些候选已经浮出水面？从今年AACR、World ADC大会展示的候选项目，以及相关研究和专利布局来看，新一代ADC载荷的探索方向大致可以归纳为四类。一是开辟全新的作用机制，寻找TOP1i之外的杀伤路径。

NMT抑制剂、RNA聚合酶II抑制剂和RNA剪接调节剂，都是这一方向的代表。它们分别作用于蛋白质修饰、RNA转录和剪接等不同生物学过程，与TOP1i的DNA损伤机制形成作用机制上的差异，为TOP1i耐药肿瘤提供新的杀伤方式，减少对单一载荷机制的依赖。

二是重新挖掘经典毒素，改善高活性载荷的治疗窗。正如前文所述Trabectedin、Lurbinectedin以及PBD等分子，过去受到系统毒性和治疗窗限制。而通过结构改造、连接子优化和抗体定向递送，减少正常组织暴露，是这一类载荷的优化方向。

三是从单一载荷走向双载荷，增加肿瘤杀伤维度。将两种不同机制的毒素装进同一款ADC，是应对单一载荷耐药的一种经典思路。例如，将TOP1i与RNA聚合酶II抑制剂组合，同时干预DNA损伤和RNA转录过程。

理论上，双载荷有望扩大杀伤范围、降低肿瘤对单一机制产生耐药的风险。不过，两种载荷能否在人体内实现协同，以及如何控制叠加毒性，仍有待验证。四是突破传统细胞毒载荷的边界，拓展ADC的递送功能。

这一类ADC载荷不再局限于递送传统细胞毒药物。免疫刺激剂、蛋白质降解剂和放射性核素也开始进入抗体偶联技术的探索范围。机制上，通过抗体递送TLR9或STING激动剂，激活肿瘤局部免疫反应。

结合分子胶或PROTAC等技术，探索降解抗体偶联物（DAC）。或者利用抗体递送镥-177、锕-225等放射性核素，实现新的肿瘤杀伤方式。整体看，下一代ADC载荷的探索还处于早期阶段，但技术路线已十分多元，这也为后续的产品差异化埋下了充足伏笔。

同中存异的创新新毒素载荷的升级，既基于临床需求，也取决于药物化学技术的突破。这些新型载荷并非凭空出现，大多有天然产物、已知活性分子或早期药物作为研发基础。如何在保留原有药理活性的同时，改善分子的理化性质和安全性，并建立自己的专利保护范围，是各家ADC企业必须解决的问题。

先来看NMT抑制剂，其作用于蛋白质肉豆蔻酰化过程，通过干扰多种蛋白质的功能，影响肿瘤细胞生存。由于其与微管抑制剂、DNA损伤剂、TOP1i等机制完全正交、互不干扰，因此被看作是耐药场景的突破口。

也正因此，NMT抑制剂也成为新一代ADC载荷中最为热门的候选。Myricx、宜联、映恩、恒瑞、石药等企业均有所布局。从专利来看，这些抑制剂的底层结构类似，分为两类：IMPERIAL来源、Myricx来源。

其中，Myricx类更偏向ADC载荷设计，映恩、宜联的NMT分子结构也与该路线更为接近。再来看海鞘素类衍生物。海鞘素类衍生物载荷结构设计也是围绕两个现有产物进行改造：芦比替定、曲贝替定。

两者均是已经上市的抗肿瘤药物，通过抑制RNA聚合酶II，干扰mRNA的转录过程，从而抑制肿瘤生长。设计上看，海鞘素衍生物的载荷改造均是通过对母核进行侧链修饰，以此改善亲水性与抗体偶联兼容性。

恒瑞和宜联是较早公布海鞘素衍生物ADC新毒素载荷的药企。从专利来看，两家设计的思路类似，都是在芦比替定分子的吲哚5位引入新基团。芦比替定的适应症为SCLC，因此两家公司也将ADC靶点锁定在DLL3、B7H3这两个SCLC相关靶标上。

映恩也是这类载荷的典型代表，WO2026098196、WO2026098585、WO2025168077、WO2025168075，均是其在海鞘素衍生物载荷的专利布局。除了在芦比替定上有专利布局，曲贝替定改进也是其重要研究方向。

eIF4A抑制剂同样也不是全新的发现。eIF4A是一种ATP依赖性RNA解旋酶，参与mRNA的翻译起始过程。抑制eIF4A，就可能阻断部分肿瘤细胞维持生长所必需的蛋白质合成。Rocaglamide类天然产物以及Silvestrol等化合物，已经被研究用于eIF4A抑制。

但天然产物结构复杂、合成难度高、直接将其作为ADC载荷并不容易，改造难度较大。核心突破思路是对天然产物母核进行重构与简化，映恩生物的 DUP5 正是该方向的代表性成果。根据公开专利WO2025153015，DUP5属于新型eIF4A抑制剂。

从公开的临床前研究看，DUP5已经进行了多种抗体偶联验证,包括HER2、EGFR、GPC3、BCMA等。2025 年AACR披露的临床前数据显示，DUP5对TOP1i耐药的肿瘤模型仍有显著杀伤效果。

整体来看，新型毒素的开发难度远高于传统载荷的微优化：既要保证活性与安全性，又要通过连接子改造、立体异构优化、DAR设计等手段突破专利限制。好在新生物化学与生物计算技术的快速发展，为这一难题提供了破局之道，AI辅助药物设计的应用也在加速这一进程。

在这一点上，中国创新药企已经走在了前列。产业下注：从分子竞争到平台比拼新毒素的价值，正在通过一笔笔BD交易得到市场验证。尤其是，跨国药企的重金入场，标志着新一代载荷正加速从实验室探索走向产业化验证阶段。

2026年7月，诺华宣布收购Myricx，交易金额包含11亿美元的首付款现金及最高4亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以此获得后者的NMT抑制剂平台及两款靶向B7-H3、HER2相关项目。

这是目前新一代毒素领域最大规模的并购，也点燃了整个赛道的热度。8月份，映恩与基因泰克达成合作协议，后者将依托映恩生物DUPAC载荷平台，共同开发下一代ADC药物，潜在里程碑金额高达10亿美元，且有机会获得后续产品的销售分成。

CDMO端也在同步布局。10月12日，CDMO公司Lonza与Qurient达成合作，共同推出TOP1i×CDK7抑制剂双有效载荷平台“SYN-duo CC”。正如Lonza 高管所言：“这项技术增强了公司为客户提供差异化ADC开发服务的实力。

”从这些交易不难看出，新一代毒素的竞争早已超越单个分子的比拼，延伸至载荷平台、偶联技术、产业化能力的全维度对抗。技术突破最终要落实到产品上，目前已有几款值得关注的新一代ADC管线。

NMT抑制剂方向，Myricx仍最受关注。此前公司在2023年AACR大会上展示过NMT抑制剂ADC的临床前数据。管线MYX2449、MYX2470分别靶向HER2、B7-H3，目前这些管线已经并入诺华。

RNA剪接调节剂方向，可以关注Akari的AKTX-101。2026年AACR公布的临床前研究显示，该项目在膀胱癌、肺癌和乳腺癌模型中表现出抗肿瘤活性。公司计划2027年年中启动I期临床，其临床表现会是检验RNA剪接抑制剂在ADC领域的重要参考。

目前看，新型毒素的落地更多以双载荷形式呈现，通过与成熟TOP1i搭配平衡风险与收益。比如康弘药业的KH815和KHN922，前者是全球首个双毒素ADC，搭载雷公藤甲素×Exatecan双载荷，分别靶向RNA和DNA，两种毒素在体外显示出较强的协同性。

再比如映恩的DB-1326靶向TA-MUC1，搭载海鞘素衍生物×TOP1i双载荷，临床前研究显示其在尿路上皮癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤模型中，抗肿瘤活性显著优于单载荷对照。从海鞘素衍生物到NMT、eIF4A抑制剂，再到双载荷ADC，药物开发的空间被进一步打开；

但必须承认，这些毒素在人体中的安全性、有效性、毒性数据仍不充分，更多答案只能交给临床试验。短期内，TOP1i仍是最成熟、最重要的载荷方向，“以TOP1i为主、新毒素为辅”也是当下最务实的探索路径。

方向已经明确，行动已经开始。从专利布局到平台搭建，从BD交易到临床推进，下一代ADC的战争号角已经吹响。更多精彩内容，关注钛媒体微信号（ID：taimeiti），或者下载钛媒体App